In Dead Rising 2 maakt de speler kennis met Chuck Greene. Chuck is een gewone jongen, met een voorliefde van motoren. Op een dag komt hij in Fortune City terecht, een gokstad die is gebaseerd op Las Vegas. In de stad doet hij mee in de tv-show "Terror is Reality" waarin het de bedoeling is om zoveel mogelijk zombies af te slachten. Zijn dochter is gebeten door een zombie en heeft een anti-drug nodig die via de tv-show te verdienen is.

Er staan veel verschillende wapens tot zijn beschikking, die te vinden zijn in de omgeving. Denk daarbij aan een kassa om het hoofd van de zombie in te slaan, een roulettetafel, een honkbalknuppel, een machinegeweer, maar ook de exotischere wapens zoals een elandsgewei die Chuck op zijn hoofd kan zetten en een motor met kettingzagen aan het stuur. Ook kunnen er verschillende objecten aan elkaar verbonden worden om de meest brute eigengemaakte wapens te gebruiken.