Leden van het team van Rainbow Six worden in deze game opgetrommeld om naar Las Vegas te gaan. Een escalerende terroristische aanval dreigt het wereldterrorisme daar naar nieuwe hoogten te brengen. De veiligheid van de wereld hangt van deze missie af en de Rainbow-soldaten moeten strijden om bekende locaties en omgevingen in Las Vegas te beschermen.

Rainbow Six Vegas heeft een nieuw team en een nieuwe leider. De nieuwe helden in deze game hebben allemaal hun eigen vaardigheden. Logan Keller is de teamleider en verkenningsexpert. Michael Walter is gespecialiseerd in zware wapens en explosieven. Het laatste lid van het team is Jung Park, hij werkt het beste op lange afstanden en is elektronica-expert. Je teamleden, Park en Walter, zullen in de game suggesties doen om bijvoorbeeld door muren te breken of computers te hacken.

De gameplay draait om observeren, plannen en aanvallen. Door tactisch te spelen en slim gebruik te maken van de verschillende teamleden moet je dit spel spelen. Daarbij heb je ook de mogelijkheid om gebruik te maken van allerlei technische hulpmiddelen zoals de 'snake cam'. Deze kleine camera kun je onder deuren doorschuiven om te kijken wat en wie er zich achter de deuren bevinden. Als er zich vijanden achter een deur bevinden, dan kun je ze met de 'snake cam' selecteren en je teamleden de opdracht geven ze uit te schakelen wanneer ze naar binnen stormen.