Red Faction - Guerrilla is, in tegenstelling tot het eerste deel uit de serie, niet langer een first-person-shooter, en heeft een derde persoonperspectief. Red Faction: Guerrilla speelt zich vijftig jaar na de gebeurtenissen uit het eerste deel af. Je bent wederom op Mars. Het is de bedoeling dat je het samen met de aardse mijnwerkers tegen de heersende onderdrukkers opneemt.